Croissance et puberté dans le syndrome de CHARGE

Ce texte est extrait du recueil des actes des Journées CHARGE 2014, disponible en téléchargement.

Facteurs de la croissance post-natale

Ils sont d’ordre endocrinien (hormone de croissance (GH), hormones thyroïdiennes, hormones sexuelles à la puberté, facteurs génétiques), nutritionnels, environnementaux ou liés à l’os (apport de calcium).

IRM hypophysaire normale

Hormone de croissance

• • Sécrétion pulsatile, surtout nocturne ;
• • Action indirecte sur la croissance par l’intermédiaire de l’IGF-I ;
• • Augmente la synthèse protéique (muscles) ;
• • Augmente la lipolyse (diminue les graisses) ;
• • Augmente la glycémie (taux de sucre dans le sang).

Publications

Retard statural fréquent : 48% taille <-2 ds (31 patients âge moy = 7 ans)
(Strömland Am J Med 2005)

Courbes taille autour -2ds (Blake 1993)

Taille finale (Blake K, Clinical Pediatrics 2005)

• ◊ 5 garçons taille moy : 167.5 cm (155 - 182 cm) ;
• ◊ 6 filles taille moy : 161.0 cm (150 - 170 cm).

Notre expérience

Elle portait sur 32 patients (20 de sexe masculin et 12 de sexe féminin), nés entre 1984 et 2002, avec un diagnostic de syndrome CHARGE typique et vus en période néo-natale (n=25).

Croissance

Quelle est la cause du retard de croissance ?

1/3 patients naissent avec une petite taille, ultérieurement il n’y a pas différence de taille entre ceux qui sont nés petits par rapport à ceux nés avec une taille normale.

Difficultés alimentaires ?

• • 18/25 (72%) patients ont eu une gastrostomie ;
• • Age moyen d’arrêt nutrition entérale : 3.4 ± 0.7 ans ;
• • Mesure de l’indice de corpulence P/T2 (IMC) ;
• • Corrélation entre taille et IMC à 1 an mais pas de corrélation à 2 ans ni 5 ans.

Hormone de croissance ?

• Groupe I : pas de déficit en GH (n=22)
test GH normal (pic GH ≥ 20 mU\L), ou IGF-I normal, ou croissance régulière sur moyenne ;

Courbes de croissance des 3 patients avec déficit en GH

• Groupe II : déficit en GH (n=3)
2 tests GH avec pic < 20 mU\L, et IGF-I bas < -2 DS - IRM : petite hypophyse.

Évolution de la croissance sous traitement par GH

Publications : hormone de croissance

• Malformation de l’hypophyse (post hypophyse ectopique) avec déficit en hormone de croissance et des autres hormones hypophysaires chez 2 patients (Grégory L, JCEM 2014) ;

• Effet du traitement par hormone de croissance : peu de publications.
Très efficace en cas de déficit sévère en hormone de croissance avec malformation de l’hypophyse 2 cas (Grégory L, JCEM 2014) => Étude 25 patients japonais âgés entre 1 – 25 ans : 72% ont une petite taille (<-2ds) ; 3 patients ont un déficit en hormone de croissance – pas d’anomalie hypophyse à l’IRM – et traités par hormone de croissance : 1/3 bonne réponse (Shoji Y, Clin Ped Endocrinol 2014).

Conclusion (croissance)

• • 1/3 patients ont une petite taille de naissance (RCIU) ;
• • 70% enfants ont une petite taille dans l’enfance : en moyenne à -2, -2.5 DS ;
• • Retard de croissance s’accentue à l’âge de la puberté ;
• • Tailles finales variables :
  • ◊ Filles 1.57m (1.43 - 1.63) -1.1 ds ;
  • ◊ Garçons 1.66m (1.60 - 1.72) -1.5 ds.
• • Retard statural n’est pas corrélé à l’indice de corpulence ni antécédent de RCIU ;
• • Rarement dû à un déficit en GH (≈10%) le plus souvent transitoire quand il n’y a pas de malformation de l’hypophyse ;
• • Retard statural dû au Syndrome.

Puberté chez les garçons

◊ 12 sont âgés + de 14 ans => à la naissance, anomalie des organes génitaux : 8 avec un micropénis et 10 avec une ectopie testiculaire ;

◊ À la puberté => 4 avec une puberté spontanée, 1 avec début puberté puis arrêt et 7 avec absence de puberté ;

◊ 8 ont eu une évaluation endocrinienne la première année de vie.

Puberté chez les filles

◊ 8 sont âgées + de 13 ans => à la naissance : 0 anomalie des organes génitaux ;

◊ À la puberté => 1 avec puberté spontanée et 7 avec absence de puberté ;

◊ 1 a eu une évaluation endocrinienne la première année de vie.

Conclusion (axe gonadotrope)

Les garçons ont quasiment tous un micropénis et/ ou une ectopie testiculaire. A l’âge de la puberté la plupart ont un déficit gonadotrope. Certains ont une puberté spontanée leur taux de testostérone est normal en période néonatale. Les filles qui ont atteint l’âge pubertaire ont très fréquemment un déficit gonadotrope complet avec absence de puberté.

Pourquoi déficit gonadotrope ?

Il est dû à une anomalie de la migration des neurones à LHRH, à un défaut de formation des nerfs olfactifs et des bulbes olfactifs, à l’expression du gène CHD7 dans l’épithélium olfactif, bulbes olfactifs, hypothalamus, hypophyse.

Publications

• Anomalies de l’odorat :
◊ 14 patients : tous ont une anomalie de l’odorat 7 anosmie - 7 hyposmie ;
◊ 9 patients ont eu IRM : tous ont une anomalie des bulbes olfactifs (aplasie ou hypoplasie) (Chalouhi C, Pediatrics 2005) ;
◊ Corrélation entre anosmie et déficit gonadotrope 11+4 (Bergman J, Pediatrics 2011).

• Anomalies des organes génitaux :
◊ Petite verge ou cryptorchidie : 80% garçons (Salanville 2007) - 77% garçons avec mutation CHD7 (Jongmans 2006).

• Puberté :
◊ 15 patients avec mutation CHD7 âge >15 ans => 70% garçons – 88% filles ont déficit gonadotrope (Jongmans2006).

Traitement du déficit gonadotrope

• Il est nécessaire en cas déficit gonadotrope. Chez la fille, vers 13-14 ans, début d’un traitement par oestrogènes. Puis à la fin de la croissance : oestrogènes + progestatifs qui permet la survenue des règles (développement pubertaire complet avec règles) ;

• Chez le garçon vers 14-15 ans début d’un traitement par testostérone. Le plus souvent : injections de testostérone tous les 15 jours à petites doses 1/10ème dose adulte, dose qu’on augmente progressivement. Plus rarement comprimés tous les jours (il entraîne un développement pubertaire complet).
Chez le petit garçon, en cas de micropénis peut être proposé un traitement par testostérone (2 à 4 injections) pour augmenter la taille de la verge avant l’âge de la puberté.

CONCLUSION

Les enfants ayant un syndrome CHARGE ont fréquemment un retard statural mais celui-ci est rarement dû à un déficit en hormone de croissance et il se corrige en partie à la puberté.
A la puberté un déficit gonadotrope est fréquent, mais ce déficit n’est pas constant. Un traitement adéquat permet un développement pubertaire complet.

Dr. Graziella Pinto
Service d’Endocrinologie Pédiatrique, Hôpital Necker Enfants Malades - Paris