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Ce texte est extrait du compte-rendu de la Cinquième Journée Nationale sur le SYNDROME DE C.H.A.R.G.E. (POITIERS, 19 Septembre 2004)

Endocrinologie, Croissance et Puberté

Intervention du Dr Graziella PINTO, Service d’Endocrinologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

samedi 11 mai 2013, par Dr Graziella PINTO

Le retard de croissance et l’hypoplasie génitale sont des signes essentiels dans le Syndrome CHARGE. Ils font partie de la description initiale de ces patients par Pagon en 1981 qui avait proposé l’acronyme CHARGE (Coloboma, Heart defect, choanal Atresia, Retarded growth and development, Genitalia hypoplasia, Ear anomalies and / or hearing loss). Maintenant que les patients sont plus âgés, que les difficultés respiratoires et alimentaires des premières années sont contrôlées, le retard de croissance et les anomalies pubertaires deviennent une préoccupation pour ces patients et leurs parents.

Dans une première partie, un petit rappel de la croissance et la puberté normales, des explorations endocriniennes et leurs objectifs.

Dans une deuxième partie la description de la croissance des enfants atteints du Syndrome CHARGE, à partir d’une étude portant sur 32 patients suivis aux Enfants-Malades. Sont abordées les causes potentielles de ce retard statural et les résultats préliminaires du traitement par Hormone de croissance (GH).

Dans une troisième partie, sont abordées les anomalies de développement des organes génitaux, les anomalies de la puberté, leur origine et leur traitement.

LA CROISSANCE NORMALE

La croissance peut être divisée en 5 phases :

  • La croissance intra-utérine dépendante de facteurs de croissance, tels l’insuline, les IGFs , les facteurs nutritionnels. L’environnement utéro-placentaire a un rôle essentiel.
  • De la naissance à 3 ans, c’est une phase de croissance rapide : l’enfant grandit en moyenne de 24, 11, 8 cm respectivement la 1è, 2è, 3è année. Sous l’influence des facteurs génétiques, l’enfant se met dans son couloir génétique.
  • De 3 ans à la puberté, la vitesse de croissance est régulière 5-6 cm par an. Cette phase dépend essentiellement de la sécrétion d’hormone de croissance. Dans les mois qui précèdent la puberté, la vitesse de croissance peut diminuer et n’être plus que de 3.5 cm par an.
  • La phase pubertaire. La croissance s’accélère et est de 7-10 cm par an durant le pic pubertaire qui survient en moyenne à 12 ans chez la fille et à 14 ans chez le garçon.
  • La phase de fin de croissance se fait essentiellement au niveau du rachis (dos). La taille finale moyenne est actuellement pour les hommes de 176 cm (162-188 cm), pour les femmes de 163 cm (152-175 cm).

Les facteurs de la croissance post-natale sont :

  • Les facteurs endocriniens
    • L’hormone de croissance (GH). Elle est fabriquée dans l’hypophyse, petite glande située dans le cerveau. Elle stimule la fabrication au niveau du foie d’un facteur de croissance, l’IGF1. C’est l’IGF1 qui agit sur le cartilage de croissance au niveau des os
    • Les hormones thyroïdiennes, fabriquées par la thyroïde qui agissent sur l’os
    • Les hormones sexuelles. Elles augmentent la sécrétion d’hormone de croissance. Elles agissent aussi directement sur le cartilage des os.
  • Les facteurs génétiques
  • L’os
  • Les facteurs nutritionnels
  • Les facteurs environnementaux

LA PUBERTE

Période de transition entre l’enfance et la vie adulte, la puberté est caractérisée par le développement des caractères sexuels, l’accélération de la croissance et l’acquisition de la fonction de reproduction. Pendant la puberté les gonades (ovaires ou testicules) se développent et se mettent à sécréter des hormones sexuelles : oestradiol chez la fille, testostérone chez le garçon.

Ces hormones entraînent le développement des caractères sexuels et l’accélération de la croissance staturale. Elle débute chez 95% des cas entre 8 et 13 ans chez la fille, entre 9 ans et 14 ans chez le garçon.

Chez la fille, le 1er signe est l’apparition d’un développement des seins, les règles surviennent en moyenne 2 ans plus tard (en moyenne à 12.5 ans).

Chez le garçon, le 1er signe est l’augmentation de la taille des testicules puis apparaît au niveau du pubis une pilosité, la verge se développe et en fin de puberté apparaît la barbe.

Les gonades sont sous le contrôle d’hormones fabriquées par l’hypothalamus et l’hypophyse. Avant la puberté, chez le fœtus l’axe hypothalamo-hypophysaire est actif et responsable du développement des organes génitaux externes. Il reste actif les 6 premiers mois de vie puis est quiescient jusqu’à l’âge de la puberté. A la puberté, apparaît une sécrétion pulsatile de LHRH par l’hypothalamus qui stimule l’hypophyse qui elle même augmente sa sécrétion d’hormones FSH et LH qui stimulent et entraînent le développement des ovaires ou testicules .

Quelques définitions

  • Retard de croissance intra-utérin (RCIU) : nouveau-né ayant une taille ou un poids de naissance inférieure à la normale (-2 DS) en tenant compte de l’âge gestationnel. 2.5% des nouveaux-nés naissent avec un RCIU.
  • Retard statural : taille inférieure à –2DS pour l’âge
  • Puberté précoce : puberté débute avant 8 ans chez la fille, 10 ans chez le garçon
  • Retard pubertaire : puberté débute après 13 ans chez la fille, 14 ans chez le garçon

Bilan endocrinien
Pour évaluer la sécrétion d’hormone de croissance, peuvent être effectués :

  • Un test de stimulation de l’hormone de croissance, durant lequel on dose dans le sang le taux d’hormone de croissance
  • Un dosage sanguin du facteur de croissance IGF1

Pour évaluer la puberté, peuvent être effectués :

  • Un dosage sanguin d’oestradiol chez la fille, de testostérone chez le garçon
  • Un test au LHRH durant lequel on dose dans le sang les hormones LH et FSH
  • Une échographie pelvienne chez la fille pour voir le développement de l’utérus et des ovaires

CROISSANCE DANS LE SYNDROME DE CHARGE

Nous avons étudié la croissance de 32 patients (20 garçons – 12 filles) nés entre 1984 et 2002, ayant un syndrome CHARGE typique, suivis à l’hôpital des Enfants-Malades. Pour 25 patients le diagnostic a été fait durant le 1er mois de vie.

Vingt cinq patients ont atteint l’âge de 5 ans, 9 l’âge de 10 ans. Onze (34%) sont nés avec un retard de croissance intra-utérin. La taille moyenne est de -1.5 ± 0.2 à 1 an, -1.5 ± 0.2 à 2 ans, -2.0 ± 0.2 à 5 ans, -2.4 ± 0.5 à 10 ans. Ces valeurs sont inférieures aux tailles parentales (taille cible moyenne à 0.1 ± 0.3, p<0.001). Seulement 3 patients ont atteint leur taille finale dont 2 traités par hormone de croissance.

Quelle peut être l’origine du retard statural ?

  • Le RCIU ? En fait la taille des enfants nés avec un RCIU n’est pas différente des autres.
  • Le mauvais état nutritionnel ? En fait l’indice de corpulence (BMI) de ces patients est correcte (tableau I). Dix-huit (72%) ont eu une gastrostomie jusqu’à un âge moyen de 3.5 ans. Il y a une corrélation entre l’indice de corpulence et la taille à 1 an mais pas à 2 ni 5 ans. L’état nutrionnel n’explique donc pas le retard statural.
  • Un déficit en hormone de croissance ? Seulement 3 patients sur 25 ont un déficit en hormone de croissance (taux bas d’hormone de croissance lors de 2 tests associé à un taux bas d’IGF1. Ces 3 patients ont un retard statural plus marqué avec une taille en moyenne à – 3.1 ± 0.2 DS à 5 ans. A l’IRM ils ont une petite hypophyse sans autre anomalie de la région hypophysaire.
  • Les problèmes cardiaques et respiratoires ? Ils sont habituellement résolus avant l’âge de 1 an par la chirurgie cardiaque et/ou la trachéotomie et donc ne peuvent être responsable du retard statural ultérieur.
  • Le retard statural est donc lié au Syndrome. Il est rarement secondaire à un déficit hormonal.

En France le traitement par hormone de croissance peut être prescrit :

  • Soit lorsqu’il existe un déficit en hormone de croissance. Les premiers résultats du traitement chez les 3 patients qui ont un déficit, montrent des résultats satisfaisants avec un rattrapage statural et une taille au-dessus de –2DS
  • Soit lorsqu’il y a eu un RCIU. Le traitement est alors prescrit à doubles doses. Les résultats préliminaires sur 4 patients montrent un rattrapage dans 3 cas sur 4.

PUBERTE DANS LE SYNDROME DE CHARGE

Les données disponibles concernent encore un petit nombre de patients. Dans notre étude, 10 patients ont atteint l’âge de la puberté.

Parmi les 8 filles qui ont atteint l’âge de 12 ans, aucune n’a eu de développement spontanée des seins. Quatre ont eu des explorations endocriniennes (test au LHRH …) qui montrent l’existence d’un déficit gonadotrope (un déficit en hormones LH et FSH). Les ovaires n’étant pas stimulés par ces 2 hormones, ils restent quiescents et ne fabriquent pas d’oestradiol, d’où l’absence de signes de puberté.

Parmi les 20 garçons, 19 ont une anomalie des organes génitaux à la naissance : 15 ont un micropénis (=petite verge), 16 ont un testicule ectopique (testicule non descendu dans les bourses). Certains ont eu des bilans hormonaux avant l’âge de 6 mois, les résultats sont variables normaux (4 cas) ou en faveur d’un déficit gonadotrope (2 cas). Deux ont atteint l’âge pubertaire, 1 débute spontanément sa puberté avec un bilan hormonal (test au LHRH) normal.

Il existe un Syndrome (Syndrome de Kallman De Morsier) qui associe un déficit gonadotrope et un déficit de l’odorat secondaire à une anomalie des bulbes olfactifs (visibles sur l’IRM cérébrale). Cette association est due au fait que le développement des bulbes olfactifs et des cellules à LHRH est conjoint chez le fœtus. Quatorze patients ont eu une IRM cérébrale avec une étude des bulbes olfactifs. Tous ont une anomalie des bulbes olfactifs. L’anomalie des bulbes olfactifs est un argument en faveur de la présence d’un déficit gonadotrope.

Ainsi dans le Syndrome CHARGE le déficit gonadotrope est fréquent mais pas constant. Certains patients ont une puberté spontanée.

En cas de déficit gonadotrope chez la fille, vers l’âge de 12-13 ans un traitement par oestrogènes est débuté initialement à petites doses ; puis en fin de croissance un traitement par progestatifs y est associé. Ce traitement entraîne le développement des seins puis la survenue des règles.

Chez le garçon, vers 14-15 ans un traitement par testostérone est débuté initialement à petites doses, puis les doses sont progressivement augmentées. Il entraîne un développement pubertaire complet.

Chez le jeune garçon, en cas de micropénis un traitement par testostérone peut être proposé dans l’objectif d’augmenter la taille de la verge avant l’âge de la puberté.

CONCLUSION

Les enfants ayant un Syndrome CHARGE ont fréquemment un retard statural mais celui-ci est rarement dû à un déficit hormonal.

A la puberté un déficit hormonal est fréquent. Il est lié à un déficit des hormones hypothalamo-hypophysaires qui contrôlent les ovaires et les testicules. Ce déficit n’est pas constant. Un traitement adéquat permet un développement pubertaire complet.

Tableau I. Évolution de la taille et de l’indice de corpulence (BMI)
chez 25 patients suivis pour Syndrome CHARGE

Age 1 an
(n=25)
2 ans
(n=25)
5 ans
(n=25)
10 ans
(n=9)
Taille (DS) -1.5 ± 0.2 -1.5 ± 0.2 -2.0 ± 0.2 -2.4 ± 0.5
BMI (Zscore) -0.4 ± 0.2 -0.2 ± 0.2 -0.4 ± 0.2 -0.6 ± 0.4
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P.-S.

Ce texte a été publié dans le numéro 7 du bulletin de l’association.

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